Review 

Léčba kastračně rezistentního karcinomu prostaty před chemoterapií

Souhrn

U mužů s asymptomatickým či minimálně symptomatickým metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří nedostali chemoterapii, nové hormonální látky signifikantně oddalují radiologickou progresi onemocnění nebo smrt a dále potřebu cytotoxické chemoterapie se snížením kvality života.

Klíčová slova

kastračně rezistentní metastatický karcinom prostaty, chemoterapie, hormonální léčba

Summary

In men with minimally symptomatic or asymptomatic metastatic castration-resistant prostate cancer who had not received chemotherapy, new hormonal agents significantly delaye radiographic disease progression or death, the need for cytotoxic chemotherapy, and the deterioration in quality of life.

Key words

castration-resistant metastatic prostate cancer, chemotherapy, hormonal treatment

Epidemiologie

Karcinom prostaty se svým prudkým vzestupem incidence a posunem okamžiku diagnózy i do nižších věkových ročníků stává významným medicínským, ale i společenským a ekonomickým problémem. Karcinom prostaty představuje nejčastější malignitu mužské populace vůbec a v řadě vyspělých zemí po karcinomu plic druhou nejčastější příčinu úmrtí na zhoubný nádor. V České republice se nádor prostaty začíná objevovat u mužů již kolem věku 40 let a incidence dosahuje vrcholu v 75 letech. Tato diagnóza tak představuje 21 % všech zhoubných nádorů hlášených u mužů. Přibližně 10 % všech mužů v průběhu svého života onemocní karcinomem prostaty a 3 % mužů na něj zemřou.

Léčba pokročilého metastatického onemocnění

Základní systémovou léčbou generalizovaného karcinomu prostaty je hormonální terapie spočívající v androgenní deprivaci. Efekt této léčby však po čase zaniká vznikem rezistence.

Po vyčerpání možností hormonální manipulace nastupuje stav tzv. kastračně rezistentního prostatického karcinomu. V tomto stadiu onemocnění máme následující léčebné možnosti:

  • chemoterapie na bázi docetaxelu jako současný léčebný standard u symptomatického onemocnění;
  • „nové molekuly“: abirateron acetát s prednisonem či enzalutamid v pre-chemo indikaci u asymptomatických nemocných;
  • experimentální léčba.

Nové léky v terapii pokročilého kastračně rezistentního karcinomu prostaty (CRPC) po selhání docetaxelu

Po selhání léčby docetaxelem u asymptomatických i symptomatických pacientů jsou podle aktuálních guidelines doporučovány tyto léčivé látky – abirateron acetát, taxanové cytostatikum kabazitaxel a enzalutamid. Výhodou enzalutamidu a abirateronu je perorální léková forma, příznivý bezpečnostní profil a léčba probíhající v domácím prostředí, u kabazitaxelu aktivita u vysoce rizikových nemocných. Třetím a nikoliv posledním lékem je radium-223 dichlorid, otevřený zářič α indikovaný k léčbě nemocných s CRPC, se symptomatickými kostními metastázami při vyloučení viscerálního postižení. V českém prostředí vyžaduje regulátor předchozí léčbu docetaxelem.

Doporučení NCCN10 Guidelines i Modré knihy 9 uvádějí možnost terapie ARAT (AR androgen receptor, axis related) u pacientů asymptomatických/mírně symptomatických před podáním docetaxelu. Dále zmiňují následnou terapii u pacientů po selhání docetaxelu (a přitom pacienty předléčené i ARAT i docetaxelem z možnosti další následné terapie nevylučují), ‒ rovněž ve studii PREVAIL byli pacienti léčení zprvu enzalutamidem a poté docetaxelem následně léčeni též abirateronem.

Úhrada nových molekul ARAT

Abirateron acetát je hrazen v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem:

1) U pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty se stavem výkonnosti 0-2 dle ECOG, dříve léčených docetaxelem, u kterých došlo k progresi onemocnění. Pacienti mohou být předléčeni jednou až dvěma liniemi chemoterapie (docetaxelem). Léčba je hrazena do progrese onemocnění (rentgenologické progrese nebo výskytu nepříznivé skeletální příhody).

2) U pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty se stavem výkonnosti dle ECOG 0-1, kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí po selhání androgenní deprivační léčby a u nichž dosud nebyla chemoterapie klinicky indikována a u nichž bolest způsobená maligním onemocněním dosahuje na škále BPI (Brief Pain Inventory) pouze hodnot 0-1 (tj. bez symptomů bolesti). Terapie abirateronem je hrazena do progrese onemocnění.

Enzalutamid je hrazen:

1) U pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty se stavem výkonnosti 0–2 dle ECOG, dříve léčených docetaxelem, u kterých došlo k progresi onemocnění. Pacienti mohou být předléčeni jednou až dvěma liniemi chemoterapie. Léčba je hrazena do progrese onemocnění (rentgenologické progrese nebo výskytu nepříznivé skeletální příhody).

2) U asymptomatických či mírně symptomatických pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty a se stavem výkonnosti dle ECOG 0-1 po selhání androgenní deprivační terapie, u nichž dosud nebyla chemoterapie klinicky indikována. Terapie enzalutamidem je hrazena do progrese onemocnění ( zde čeká na stanovení VaPú regulátorem.).

K léčbě po progresi na terapii enzalutamidem či abirateronem je regulátorem v hodnotící zprávě (HZ) uvedeno, že u pacientů s progresí onemocnění na terapii těmito léky jsou k dispozici následující alternativy léčby: docetaxel s prednisonem, abirateron acetát (pokud byl dříve podán enzalutamid), enzalutamid (pokud byl dříve podán abirateron acetát) 223radium pro kostní postižení bez viscerálních metastáz, sipuleucel-T (při minimální symptomatologii a absenci jaterních a viscerálních metastáz, není v Evropě k dispozici), klinické hodnocení nebo sekundární hormonální terapie.

Na základě těchto zjištění je tedy možné dojít k závěru, že alternativou léčby enzalutamidem je u asymptomatických/mírně symptomatických pacientů s mCRPC, doposud neléčených docetaxelem, pouze léčba abirateronem. K tomu regulátor v HZ udává, že v současné době nejsou k dispozici přímá srovnání terapií abirateronem a enzalutamidem v predocetaxelové léčbě (termín objevený regulátorem), ani relevantní metaanalýzy, a naopak je intenzivně pátráno po prediktivních markerech účinnosti obou terapií. S přihlédnutím k této absenci údajů i k rozdílnému mechanismu účinku obou terapií (a tedy i k reálné možnosti identifikace různých markerů účinnosti) a dále i k faktu, že dle doporučení jsou možné sekvence těchto uvedených terapií (přičemž optimální sekvence terapií včetně docetaxelu a kabazitaxelu dosud nebyla stanovena), považuje regulátor v současné době za předčasné vyjadřovat se k možné terapeutické zaměnitelnosti obou látek (enzalutamidu a abirateron acetátu).

Jak a čím?

Jak si z výše uvedených doporučení odnést návod na správné rozhodnutí do klinické praxe, který lék je pro mého nemocného nejvhodnější?

Pro zjednodušení se věnujme pouze podání pre-chemo.

Z hodnotící zprávy SÚKLu jasně vyplývá, že regulátor jasně a bezmezně preferuje podání kombinace docetaxelu a prednisonu. Nutno zde podotknout, že se ale jedná o indikaci v léčbě symptomatického onemocnění, chemoterapii u asymptomatického průběhu by snad nikdo nenasadil. Docetaxel s prednisonem představují velmi účinnou léčbu, ovšem vzhledem k věku nemocných s CRPC a toxicitě docetaxelu by tato léčba měla být taxativně doporučena u nemocných s rychlou progresí nádoru, krátkým zdvojovacím časem PSA a zmíněnými symptomy. Vzpomeneme-li si na léčebná doporučení u karcinomu prsu, pak preference paklitaxelu před docetaxelem není postavena je jeho vyšší účinnosti, ale na jeho lepší toleranci. Podání doxetaxelu provázejí těžké reakce, jako jsou těžká hypotenze, bronchospasmus nebo generalizovaná vyrážka či erytém, ty vyžadují okamžité přerušení léčby docetaxelem.

Je ovšem jasné, že vhodnost či nevhodnost podání u cytostatika lze kromě nemocných primárně s alterovaným krevním obrazem poznat pouze jeho nasazením spolu se všemi provázejícími riziky.

Náklady na léčbu

Léčivý přípravek Xtandi je regulován maximální cenou, jež byla stanovena ve výši 85 000,00 Kč ve správním řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku Xtandi, jež Ústav vedl pod sp. zn. SUKLS3214/20141 a ve kterém bylo rozhodnutí vydáno dne 15. 9. 2014 a nabylo právní moci dnem 7. 10. 2014.
Stanovená ODTD je 160 mg.

Nákladová efektivita enzalutamidu v pre-chemo indikaci dle HZ

Cílem analýzy bylo vypracovat analýzu nákladové efektivity při použití enzalutamidu v porovnání s placebem (sledování pacienta, watchful waiting) u asymptomatických nebo mírně symptomatických pacientů s metastazujícím, kastračně rezistentním karcinomem prostaty, po selhání deprivační terapie, dosud neindikovaných k chemoterapeutické léčbě.

Použitým komparátorem bylo pozorné vyčkávání (placebo s monitorováním progrese, podávání H2 antagonistů, bisfosfonátů, kortikosteroidů, antiemetik). Představen byl také scénář s abirateron acetátem založený na prostém nepřímém srovnání.

Po enzalutamidu byla uvažována pouze následná léčba docetaxelem. V rameni sledování pacienta byla následně při zhoršení jeho stavu zahájena léčba docetaxelem a následná léčba enzalutamidem.

Cílovou populací byli pacienti definováni inclusion a exclusion kritérii studie PREVAIL. Jednalo se o populaci asymptomatických nebo mírně symptomatických dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem prostaty rezistentním na kastraci.

Průměrný věk pacientů byl asi 70 let, více než 80 % pacientů mělo kostní metastázy, dvě třetiny pacientů mělo skóre BPI-SF 0−1. Medián hodnoty PSA byl 54 ng/ml v rameni enzalutamidu a 44 ng/ml v rameni placeba. Pacienti byli dříve léčeni hormonální terapií.

Klinické údaje o abirateron acetátu vycházely z registrační studie COU-AA-302 (Rathkopf, et al. 2014). Žadatel porovnal cílové populace a výsledky obou registračních studií a uvedl, že cílové populace i výsledky jsou obdobné. Při použití enzalutamidu bylo v celoživotním horizontu v porovnání s komparátorem generováno více QALY (o 0,65) a hodnocená intervence byla zároveň nákladnější o 1,7 milionů Kč, zejména z důvodu vyšších pořizovacích nákladů enzalutamidu. Výsledná výše ICER tedy činila přibližně 2,6 miliony Kč/QALY.

Při srovnání enzalutamidu s abirateron acetátem bylo dosaženo hodnoty ICER ve výši 2,3 milionů Kč/QALY.

Ústav v HZ uvádí, že žadatel v reakci na výzvu k součinnosti předložil aktualizované výsledky analýzy nákladové efektivity, které Ústav považuje za relevantní. Obě výše diskutované skutečnosti (odstranění navyšování hodnot utilit a aplikování stejného přístupu k následným liniím léčby v obou ramenech) mají významný vliv na výši ICER. Při použití rovného přístupu k oběma ramenům analýzy (co se týče následné léčby) dospěl žadatel k výsledku 3,1 milionů Kč/QALY, v případě neuvažování navyšování utilit k výsledku 2,8 milionů Kč/QALY, při zohlednění obou bodů pak k výsledku 3,3 milionů Kč/QALY ve srovnání s placebem (BSC). Podle Ústavu měl být v závislosti na dostupných důkazech použit poslední scénář jako výchozí. Dle HZ:

Výsledky jednotlivých scénářů Scénář ICER (Kč/QALY) vs. BSC ICER (Kč/QALY) vs. AA
S navýšením utilit pro enzalutamid/AA 2 576 473 2 285 336
Bez navýšení utilit pro enzalutamid/AA 2 758 051 2 331 705
Rovný přístup k dalším liniím v obou ramenech 3 066 112 2 285 336
Při uvažování obou bodů 3 267 585 2 331 705

Dále regulátor uvádí: Žadatel vycházel při kalkulaci počtu vhodných pacientů z léčebné mapy karcinomu prostaty, kterou validoval panel expertů v ČR. Žadatel dále uvažoval, že 60 % pacientů je léčeno v KOC a asi 50 % je asymptomatických. Dospěl tak k počtu 178-283 asymptomatických pacientů v 1.-5. roce. Žadatel následně uvažoval s postupně narůstající penetrací až na 72 %. Podrobný popis modelu je součástí spisové dokumentace.

Ústav akceptuje podrobně popsaný model výpočtu počtu pacientů v cílové populaci. V základním scénáři však žadatel uvažoval penetraci, která se ustálila na 72 %. Konečný počet pacientů přitom koresponduje s uvažovaným počtem 212 pacientů, kteří by měli podstoupit léčbu abirateron acetátem ve stejné linii léčby (dle údajů dostupných ve správním řízení o změně výše a podmínek úhrady léčivého přípravku ZYTIGA vedeném pod sp. zn. SUKLS36840/2014).

Simplexní rozhodovací algoritmus

Pokud nemocný splňuje podmínky CRPC, pak první otázkou je přítomnost symptomů. O symptomech se pak hovoří pouze v linii, tedy hned po selhání androgen deprivační léčby. Pak by asi rozhodování mohlo vypadat takto:

Nemocný s CRPC, se symptomy – není jiného zbytí než podat docetaxel s prednisonem, od kterých očekáváme rychlý nástup účinku.
Nejsou-li přítomny symptomy, pak máme na výběr čekání na symptomy, či abirateron acetát nebo enzalutamid, či teoreticky správně, nikoliv však medicínsky, docetaxel s prednisonem. Tato druhá varianta nabízí nemocným v úhrnu sekvenčních léčebných modalit delší přežití.

Zdá se tedy, že kruciálním lékem, jehož vhodnost či nevhodnost bychom měli zvážit, je kortikoid, tedy prednison ( abirateron acetát a dicetaxel vyžadují tuto komedikaci). Prvně si musíme připomenout, že prednison má i významný protinádorový efekt, jehož využíváme po vyčerpání všech léčebných možností a spolu s tímto protinádorovým efektem naši nemocní těží i z efektu určitého roborans. Pokud podáme prednison hned na úvod léčby,zbavíme se této možnosti v závěru terapie ,či se sníží jeho efektivita.

Tedy prednison, jeho vhodnost či nevhodnost, se stává úhelným kamenem našeho rozhodnutí, jakým směrem se v léčbě vydáme. Kdo jsou tedy ti nemocní s CRPC, kteří s velkou pravděpodobností nebudou tolerovat podání prednisonu? Jsou to starší nemocní s komorbiditami, ale jaké má vlastně prednison kontraindikace:

Prednison je kontraindikován u nemocných s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku, s neléčenou celkovou infekcí, s herpes zoster, s metabolicky dekompenzovanou cukrovkou. Opatrnosti je třeba u kardiální dekompenzace, těžší formy hypertenze, pokročilejších forem ischemické choroby srdeční, divertikulitidy, latentní vředové choroby, u těžké osteoporózy, hojících se operačních ran, renální insuficience, u sklonu k tromboembolickým onemocněním, u cukrovky. Prednison snižuje účinnost inzulinu, perorálních antidiabetik, antihypertenziv, vitaminu D.

Závěr

U asymptomatických nemocných s CRPC máme možnost podat abirateron s prednisonem, nebo enzalutamid bez prednisonu, nebo nic a čekat na příchod symptomů. Tento wait and watch postup považuji za legální způsob léčby rozumně se chovajícího, ne příliš agresivního, CRPC. Regulátor však schválením úhrady abirateronu v pre-chemo indikaci tuto možnost sice nezavrhuje, ale ani nedoporučuje, proto staví do upfront léčby CRPC abirateron acetát s prednisonem jako účinnou a mnohem lépe tolerovanou léčbu než docetaxel s prednisonem. Ovšem obě dvě kombinace jsou s prednisonem, který může, dle mého odhadu, až u poloviny nemocných této věkové kategorie znamenat určité riziko zhoršení jejich stávajících komorbidit, či probuzení latentních.

U enzalutamidu toto riziko padá, byť momentálně jeho nasazení znamená aktuálně větší zátěž pro rozpočet, stane se po schválení úhrady v pre-chemo indikaci zřejmě v každodenní terapii CRPC favoritem.

prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., MHA
Onkologická a radioterapeutická klinika FN a LF UK
Fakultní nemocnice v Plzni
e-mail: finek(at)fnplzen.cz

Literatura
1. www.sukl.cz: Hodnocení žádosti o změnu výše a podmínek úhrady léčivého přípravku XTANDI 40 MG POR CPS MOL 112X40MG, kód SÚKL 0194246.
2. Modrá kniha České onkologické společnosti, 22. aktualizace, Masarykův onkologický ústav. 2016, ISBN 978-80-86793-40-5.
3. Fínek J. XOFIGO® (radium – 223 dichlorid) v léčbě metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty. Klinická onkologie 2013;26(6):440-441.
4. Tomasz M. Beer, M.D., Andrew J. Armstrong, M.D., et al. Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer before Chemotherapy, N Engl J Med 2014;371:424-433.
5. Charles J. Ryan, M.D., Matthew R. Smith, M.D., Ph.D.,et al. Abiraterone in Metastatic Prostate Cancer without Previous Chemotherapy, N Engl J Med 2013;368:138-148.
6. www.sukl.cz Xtandi™ SPC.
7. www.sukl.cz Zytiga™ SPC.